Autor: Lorenzo, David de
El tabaquismo es uno de los principales problemas de salud pública hoy día, ya que afecta a más de 1.200 millones de personas en el mundo, muchas de las cuales morirán por causas derivadas del consumo de tabaco. Existen ciertas diferencias entre sexos, que varían según la edad, y la prevalencia en distintos países también varía, entre el 5% y el 50%1. Además de estas diferencias generales, es sabido que existen diferencias interindividuales no sólo en la facilidad para comenzar a fumar, sino también en la adicción al tabaco, la dependencia de esta sustancia y la probabilidad de éxito cuando se desea dejar de fumar. Estas diferencias son menores entre los miembros de una misma familia que comparten un mismo ambiente y una misma genética, por lo que es evidente que el tabaquismo está condicionado por uno de estos factores o por ambos.
Los estudios en gemelos separados desde el nacimiento, que comparten una misma genética pero se han desarrollado en ambientes distintos, han permitido estimar la proporción de estas diferencias en la adicción al tabaco que son causadas por diferentes variantes genéticas (heredabilidad). En el caso del tabaquismo, este valor es de un 50-60% tanto para la iniciación al consumo como para la adicción al tabaco y la capacidad de dejar de fumar. Este valor es, en comparación con otros caracteres complejos en los que influyen tanto factores genéticos como ambientales, moderadamente elevado. Es decir, existe una base genética que explica las diferencias individuales en la adicción al tabaco y, por tanto, tiene sentido la búsqueda de genes candidatos que influyen en el tabaquismo2. El problema es determinar no sólo qué genes influyen en esta adicción, sino también su número y grado de influencia.
Estudios de ligamiento
Las primeras aproximaciones para detectar los factores genéticos subyacentes en la adicción al tabaco se realizaron, por tanto, en familias cuyos componentes compartían este problema. Los estudios de variantes genéticas comunes presentes en familiares con un mismo fenotipo (en este caso, tabaquismo) se denominan estudios de ligamiento. Estas variantes genéticas compartidas entre familiares con una misma característica, heredadas en una familia a partir de un ancestro común, son candidatas a ser las causantes genéticas de dicha característica. Como puede intuirse, este tipo de estudios son capaces de detectar únicamente aquellas variantes con una importante contribución al fenotipo analizado, ya que al ser reducido el número de individuos en estudio, el análisis estadístico no es suficientemente potente para detectar variantes con contribuciones modestas.
Sin embargo, gracias a los estudios de ligamiento se han detectado genes candidatos que contribuyen a la formación y el desarrollo de circuitos cerebrales básicos (desde un punto de vista evolutivo), como el sistema límbico, y que regulan la respuesta del organismo a la comida, la bebida, el sexo y las interacciones sociales. Muchos de estos genes candidatos son comunes a otras adicciones, como el alcohol y las drogas, y se sospecha que incluso la ludopatía, la adicción al deporte y la compra compulsiva podrían tener las mismas bases neurogenéticas. Concretamente, genes de las vías de la dopamina (DRD2, DRD4 y SLC6A3) y de la serotonina (5-HTTLPR) podrían estar implicados3.
Además de los mecanismos neurológicos comunes a otras adicciones, se han encontrado genes ligados al tabaquismo entre los enzimas responsables de la metabolización de la nicotina, como, por ejemplo, el gen del citocromo CYP2A6. Aquellos alelos relacionados con una mayor tasa de metabolización de la nicotina están también asociados a un mayor riesgo de ser fumador y de ser adicto al tabaco.
Estudios de asociación
Una segunda aproximación al estudio de los factores genéticos determinantes de la adicción al tabaco son los estudios de asociación, entre los que se incluyen los estudios de asociación de genoma completo (genome-wide association scans, también conocidos como GWAS). Estos estudios analizan grupos de individuos sin relación de parentesco, todos ellos caracterizados por un mismo fenotipo (por ejemplo, la adicción o no-adicción al tabaco). De igual manera que en los estudios de ligamiento, se buscarán variantes genéticas comunes a todos ellos, normalmente a través de marcadores genéticos (variantes genéticas conocidas) distribuidos a lo largo del genoma. Estos marcadores genéticos comunes indicarán una proximidad al gen causante del fenotipo común, por lo que en este caso se detectan regiones donde, con elevada probabilidad, estará presente dicho gen causativo.
Gracias a este tipo de estudios, se han confirmado algunos de los genes ya detectados por estudios de ligamiento previos (como son los relacionados con las vías metabólicas de la dopamina, la serotonina y la nicotina), así como otras regiones cromosómicas de interés para futuros estudios4.
Interacción genética-ambiente
Sin embargo, las réplicas de estos estudios de asociación en otras poblaciones han dado, con frecuencia, resultados diferentes, lo cual no necesariamente invalida los resultados obtenidos hasta ahora, sino que demuestra la complejidad de las bases genéticas del tabaquismo, en las que probablemente confluyen pequeños efectos de múltiples genes junto con un importante factor ambiental. Como ejemplo de esta complejidad, recientemente se ha descubierto la asociación entre la capacidad de detectar el sabor amargo y el tabaquismo5. El factor ambiental también podría explicar las diferencias encontradas en los genes asociados al tabaquismo en distintas poblaciones humanas, aunque estas diferencias también podrían ser explicables genéticamente. Otras diferencias en estudios de asociación que pueden ser debidas a la interacción ambiente-genética podrían ser las obtenidas entre diferentes sexos y diferentes edades.
Por tanto, en futuros estudios será importante realizar aproximaciones integradoras, en las cuales se estudien tanto factores genéticos como ambientales, de modo que puedan establecerse las posibles interacciones gen-gen y gen-ambiente.
Conclusiones
El conocimiento de las bases genéticas del tabaquismo va a permitir personalizar los tratamientos para dejar de fumar. Por ejemplo, en el caso de personas con una elevada actividad del enzima CYP2A6, metabolizante de la nicotina, la terapia de spray de nicotina se presenta más efectiva que la terapia con parches6.
Sin embargo, todavía no se han encontrado genes con un importante efecto en la adicción a la nicotina, lo cual, probablemente, sugiere un efecto menor de múltiples genes. Las consecuencias de este conocimiento son inmediatas, y es que uno de los problemas habitualmente considerados al estudiar las bases genéticas del tabaquismo son sus implicaciones éticas en el conocimiento de las predisposiciones adictivas de cada persona. Sin embargo, debido al efecto menor de cada gen/variante que influye en el tabaquismo, las consecuencias ético-legales del conocimiento de dichos genes deberían ser mínimas, por lo que su estudio contribuirá más positivamente que negativamente7. Una vez conocidos los mecanismos genómicos y metabolómicos subyacentes al tabaquismo, tanto las distintas terapias para dejar de fumar como otro tipo de acciones (subida de tasas, etc.) podrán verse reforzadas o modificadas para aumentar su tasa de éxito.
Bibliografia
1 Hatsukami et al. Tobacco addiction. Lancet 2008; 371: 2027-38.
2 Yoshimasu, Kiyohara. Genetic influences on smoking behavior and nicotine dependence: a review. Journal of Epidemiology 2003; 13 (4): 183-192.
3 Schnoll et al. Genetics and smoking behavior. Current Psychiatry Reports 2007; 9: 349-357.
4 Cholinergic nicotinic receptor genes implicated in a nicotine dependance association study targeting 348 candidate genes with 3713 SNPs. Hum Mol Genet 2007; 16: 36-49.
5 Cannon et al. Associations between phenylthiocarbamide gene polymorphisms and cigarette smoking. Nicotine Tob Res 2005; 7: 853-8.
6 Kubota et al. CYP2A6 polymorphisms are associated with nicotine dependence and influence withdrawal symptoms in smoking cessation. Pharmacogenomics J 2006; 6: 115-119.
7 Hall et al. The genetics of nicotine addiction liability: ethical and social policy implications. Addiction 2008; 103: 350-359.
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